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  SDF1/CXCR4PI3K信号通路与乳腺癌转移研究进展
 
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SDF1/CXCR4PI3K信号通路与乳腺癌转移研究进展

发表时间:2012-3-20 14:25:11 来源:创新医学网医学编辑部推荐

  易敏,张树友  作者单位:南华大学附属南华医院,湖南 衡阳 421000

  【关键词】 乳腺肿瘤 癌 肿瘤转移 信号传递 综述文献

  1 SDF1及CXCR4的结构

  1.1 SDF1

  1994年Nagasawa等[1]首先在P6系小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中发现1种因子具有信号序列的功能,最初将其称为前B细胞增长刺激因子(preB cell stimulatory factor, PBSF),随后发现它属编码为89个氨基酸的多肽,根据其氨基酸序列将其归类于趋化因子CXC亚家族,命名为CXCL12。由于该因子来源于基质细胞,所以又称基质细胞衍生因子1(SDF1β)。Crump等[2]利用核式存在,分为SDF1a和SDF1B两个亚型,与其他CC或CXC类趋化因子在结构上只是在C端和N端的氨基酸残基有所不同。上述89个氨基酸多肽为SDFla,而SDF1B有93个氨基酸残基,即在羧基端比SDF1a多4个氨基酸残基,它们是由同一基因编码的2种不同的拼接变异体,二者在表达及功能上无区别。SDF1在种属间具有高度的同源性,人与小鼠的SDF1的氨基酸序列有99 相同。但是研究表明,与其他趋化因子基因位于4号、17号染色体不同,SDF1基因位于10号染色体长臂。

  1.2 CXCR4

  CXCR4是目前已知SDF1唯一的受体,最初是用IL8R基因探针从人血单核细胞基因库中分离提纯出的一个新的cDNA,编码为352个氨基酸。它是一个具有7个跨膜G蛋白偶联的受体,被称为白细胞表达的7次跨膜受体(leukocyteexpressed seventransmembrance domain receptor, LESTR),与IL8R有32 %同源性。后来在HIV1感染的CD4T细胞中分离出一种有HIV1辅助受体的cDNA质粒,其序列分析与LESTR相同,因为它是HIV1的融合共同因子,又称之为融合素(Fusin)。此外,因其配体SDF一1为CXC家族成员,故按CXC受体编号命名为CXCR4。

  2 CXCR4 在乳腺癌中的表达

  近年的研究表明, CXCR4 在乳腺癌细胞有高表达, 而在正常乳腺组织细胞无或仅少量表达。Salvucci对1 808 例乳腺癌及214 例癌前病变的CXCR4 表达进行研究发现, CXCR4 可以在细胞浆和细胞核表达; CXCR4 在正常乳腺组织的细胞核的表达率为20%,导管原位癌为43%, 浸润性癌为67%。而在细胞浆CXCR4 的表达原位癌比正常组织高1倍[3] 。同样Schmid 的研究结果也发现,CXCR4 在非典型性增生、导管原位癌及导管原位癌伴浸润性癌均有表达。表明CXCR4 可能在乳腺癌的发生、发展中起了重要的作用[4]。

  3 SDF1/CXCR4与乳腺癌的关系

  3.1 SDF1/CXCR4生物学轴与肿瘤的发生

  趋化因子能募集特定的白细胞到炎症区。如果趋化因子持续高表达,有可能会造成广泛的组织损伤,增加癌变的概率。研究发现[5],SDF1/CXCR4生物学轴与肿瘤的发生密切相关。原发眼内弥漫性大B细胞淋巴瘤瘤细胞高表达CXCR4,瘤细胞黏附的视网膜色素上皮细胞合成SDF1,而正常视网膜色素上皮无SDF1的合成,提示SDF1/CXCR4可能参与了眼内淋巴瘤的形成。杨世听等[6] 发现CXCR4在正常脑组织中不表达,在66.7%胶质瘤中表达,且表达情况在恶性程度不同的胶质瘤组问有显著性差异。Rempel等[7]研究发现,CXCR4与SDF1的mRNA在恶性胶质瘤中共表达,且他们的表达随肿瘤级别的增加而增高,并且与坏死和血管形成相关。另外乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、垂体腺瘤等多种肿瘤的发生都与SDF1/CXCR4相关[ 814]。Balkwill[15]研究表明,至少有23种不同类型的恶性肿瘤表达SDF1及其受体CXCR4。

  3.2 SDF1/CXCR4对乳腺癌生物学特性的影响

  在乳腺癌细胞的生长和转移过程中,有多种信号通路参与。研究表明,SDF1/CXCR4生物轴在其中起重要作用,是乳腺癌细胞扩散和器官特异性转移的重要因素。当SDF1与CXCR4特异性结合后,形成了一个空间时间信号,决定趋化何种细胞亚群移动以及移动到何处,从而显示出多种生物效应,包括刺激肿瘤生长转移、新生血管生成、抑制机体对肿瘤的免疫效应等,最终形成转移性乳腺肿瘤。另外,肿瘤来源的趋化性细胞因子可能有抑制抗肿瘤免疫效应并作为自分泌因子促使肿瘤生长的作用[16] 。

  据研究报道,来自正常肺脏、肝脏的蛋白提取物因富含SDF1对乳腺癌细胞有明显的趋化作用,而转录因子NFκB和血管内皮生长因子(VEGF)因可上调CXCR4水平而促进乳腺癌细胞的迁移[17] 。Orimo等[18]报道来自浸润性乳腺癌组织的成纤维细胞可通过促进SDF1的分泌加快肿瘤的生长及血管生成。

  目前,有关SDF1和CXCR4之间的相互作用、在肿瘤细胞器官特异性转移中的作用虽已在多种肿瘤实验中得到证实,但其具体影响乳腺癌转移过程中的哪个或哪些级联反应还不十分清楚。研究表明,乳腺癌转移和炎症细胞的浸润有着某些相似的方面,如均涉及到细胞滚动、黏附和跨内皮迁移等。目前认为,乳腺癌发生特异性器官转移可能涉及到以下步骤:①癌性乳腺内皮细胞克隆增殖,在其细胞表面表达CXCR4;②乳腺癌细胞脱离原发肿瘤,穿过肿瘤内淋巴管和血管壁进入体循环;③癌细胞在富含SDF1器官(淋巴结、骨髓)的血管壁被捕获;SDF1与CXCR4的结合导致癌细胞不再被吸引到其他部位,从而发生局部细胞增殖、血管增生,形成转移性肿瘤。这一过程也说明为什么乳腺癌细胞很少转移到SDF1低表达的器官,如肾脏、心脏等[19 ]。

  4 PI3KAkt信号通路

  在PI3K家族中, 研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K, 哺乳动物细胞中Ι型PI3K又分为IA和IB两个亚型, 他们分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号。IA 型PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白, 具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性[20] 。PI3K通过2种方式激活, 一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活; 另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化[21]。PI3K激活的结果是在质膜上产生第2信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1(phosphoinositidedependent kinase1)结合, 促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化,Akt还能通过PDK2(如整合素连接激酶ILK)对其Thr473的磷酸化而被激活[22]。活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad 、Caspase9、NFκB、GSK3、FKHR、 p21Cip1和p27 Kip1等, 进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等。

  PI3KAkt信号通路的活性被类脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2containing inositol 5phosphatase)负调节, 他们分别从PIP3的3和5去除磷酸而将其转变成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解[23]。迄今为止, 尚未发现下调Akt活性的特异磷酸酶, 但用磷酸酶抑制剂处理细胞后, 发现Akt的磷酸化和活性均有所增加。最近发现,Akt能被一种C末端调节蛋白(CTMP)所失活, CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递, CTMP的过表达能够逆转vAkt转化细胞的表型,热休克蛋白90(HSP90)亦能结合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此,具有保护Akt的作用[22]。

  5 乳腺癌中PI3K信号通路异常活化的机制

  在乳腺癌中,经常有酪氨酸激酶受体( RTKs) 的过度表达,它们促进肿瘤的生长和转移[24]。例如,胰岛素样生长因子受体( IGFR) 1 ,在大约70 %的乳腺癌中过度表达[25] ,不论在体内,还是在体外,它都被认为与细胞的恶性转化有关;另一个重要的RTK 为表皮生长因子受体HER2 ,它在25%~30%的乳腺癌中过度表达[26] ,这与患者的不良预后及复发的高度危险性相关。当HER2 过表达之后,它可以通过PI3KAkt信号通路使野生型的p53 降低,细胞的增殖加快[27] 。

  此外,基因突变也是引起此信号通路活化的原因,多达50 %的乳腺癌患者存在PTEN 基因的缺失或突变,此基因表达下降的患者,容易产生激素治疗的抵抗,是一种预后不良的表现。最近的研究表明, 在20%~40%的乳腺癌中有编码PI3K 催化亚基110P的基因活化突变[2830] , 在大约10%的乳腺癌中有RPS6KB1 基因的扩增,这个基因编码P70S6 蛋白激酶[31,32] ,RPS6KB1 基因的扩增与HER2 的过表达相关,可能是因为这2个基因都在17 号染色体的短臂上17q) 。

  易敏等.SDF1/CXCR4PI3K信号通路与乳腺癌转移研究进展

  6 SDF1/CXCR4 与乳腺癌分子信号转导的关系

  CXCR4 可与SDF1 特异性结合, 从而激活CXCR4耦联的G 蛋白,引起乳腺癌细胞侵袭, 迁移和转移。分子信号转导机制包括激活磷脂酰激醇3 激酶(PI3)、丝裂原结合蛋白酶(MARK)和NFκB 信号通路; SDF1 刺激可使PI3 激酶及PLCγ酪氨酸磷酸化, PLCγ可激活PKC, PKC 进一步激化一系列局部黏附蛋白,从而介导细胞迁移[33]。SDF1 诱导的细胞趋化可被PI3 激酶抑制剂wortmannin 和PKC 抑制GF109203X 所阻断。SDF1 刺激引起细胞外信号激活转录因子NFκB 活化,支持SDF1/CXCR4 在细胞增殖及维持生存中发挥作用[ 34] 。SDF1 刺激还经MEK(MARK 和ERK 激酶) 激活P44/42ERK(extracenul signal regulated kinase),但不能激活P38 或JNKMARK(mito activated protein kinase)。SDF 1 诱导的细胞也不能被MEK 抑制剂PD98059 阻断, 考虑MEK 可能在SDF1/CXCR4 诱导的细胞内信号转导中起调节作用[35]。血管内皮生长因子(VEGF)是一类与血管内皮细胞增殖和新生血管形成相关的血小板来源的蛋白, 诱导乳腺癌血管的形成, 对肿瘤生长和转移起了重要作用[ 36] 。VEGF 可通过自分泌途径诱导趋化因子受体CXCR4 在乳腺癌细胞的表达,从而促进其向特异性趋化因子SDF1 迁徙。在体外实验中, SDF1 可诱导乳腺癌细胞MDAMB231 细胞VEGF 的过量分泌。VEGF 可上调CXCR4 的表达, 从而介导癌细胞向SDF1 丰富的器官转移, 利用其相互关系可望为乳腺癌的治疗探索出一条新的途径[37]。

  7 问题与展望

  目前人们对乳腺癌发生、发展、转移的机制做了大量深入的研究, 但是其潜在的分子机制仍未完全阐明。已知SDF 1/CXCR4 反应轴在乳腺癌的生长、侵袭、 转移中有重要的作用。但是为什么CXCR4 在乳腺癌细胞表达不同, 其是否具有类似ER、PR 的作用, 在乳腺癌预后中的价值, 以及与其他癌基因和肿瘤周围基质的相关因子是否有某种联系还不清楚; SDF1/CXCR4 反应轴如何介导癌细胞向特定器官的转移, 至今不清。上述问题都还需要进一步实验论证。围绕阻断SDF1/CXCR4 反应轴, 抑制乳腺癌生长、转移取得了进展, CXCR4 特异性拮抗及PI3KAkt信号通路小分子抑制剂以及利用siRNA 技术,沉默CXCR4 基因在乳腺癌细胞的表达以及动物实验取得了特异性治疗效果,随着研究的不断深入, 有可能成为治疗乳腺癌的一个新途径。

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